|
|
Study on interactions of PARP inhibitors with ABC drug efflux transporters
Dziaková, Lucia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Lucia Dziaková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium interakcií PARP inhibítorov s ABC liekovými efluxnými transportérmi. ABC efluxné transportéry sú integrálne membránové proteíny, ktoré využitím energie získanej z ATP prenášajú nespočetné množstvo telu vlastných látok von z buniek, no pozornosť je však upriamovaná hlavne na to, že prenášajú xenobiotika. Ich nadmerná expresia v nádorovom tkanive prispieva k mnohopočetnej liekovej rezistencii (MDR), ktorá vo väčšine prípadov vedie k zlyhaniu terapie. Inhibítory poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARPi) predstavujú sľubný terapeutický prístup v liečbe nádorových ochorení, ktoré vykazujú defekty v homológnej rekombinácii (HR). Táto práca sa zameriava na štyri vybrané PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib, veliparib) a ich interakčný potenciál voči ABC liekovým efluxným transportérom (ABCB1, ABCC1, ABCG2). Pre účely našej práce sme pracovali s MDCKII bunkami (parentné, transdukované skúmanými transportérmi) a využívali princíp akumulačných štúdií, ktoré sú založené na meraní intenzity fluorescencie špecifických modelových substrátov (hoechst33342, calcein AM, daunorubicín, mitoxantrón). Ako pozitívnu kontrolu sme využívali...
|
|
|
Study on the effect of selected targeted drugs on drug resistance mediated by ABC drug transporters
Paulusová, Viktória ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Novotná, Eva (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Viktória Paulusová Školiteľ: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomové práce: Štúdium vplyvu vybraných cielených liečiv na liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými transportérmi. Viacnásobná lieková rezistencia (MDR) je jedným z hlavných problémov súvisiacich s liečbou rakoviny. Kľúčovým determinantom MDR je zvýšený eflux liekov membránovými ATP-binding cassette (ABC) transportérmi, ktoré sú rodinou transportných proteínov. Ich nadmerná expresia prispieva k MDR tým, že vďaka efluxu rôznych liečiv z buniek sa znižuje intracelulárna koncentrácia liečiva. Zacieleným na ABC transportéry sa ukazuje sľubný prístup k eliminácii alebo dokonca aj potlačeniu liekovej rezistencie. Preto jednou stratégiou na zvrátenie rezistencie nádorových buniek exprimujúcich ABC transportéry je kombinované použitie chemoterapeutík s modulátormi ABC transportéra, ktoré zvýšia terapeutickú účinnosť. Cieľom tejto práce bolo preskúmať vplyv cielených liečiv (capmatinib, pralsetinib a tazemetostat) v kombinácii s cytostatikami (etoposid a topotekan) na liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC efluxnými transportérmi. Výsledky boli získane pomocou MTT testov a testov na stanovenie aktivity kaspáz vykonaných na...
|
|
|
Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů
Burianová, Gabriela ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Gabriela Burianová Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů Nádorová onemocnění patří k druhým nejčastějším příčinám úmrtí. Léčba je často kombinací klasické chemoterapie, radioterapie a chirurgické léčby. Novější možností je použití tzv. cílené protinádorové léčby, která se zaměřuje s větší specifitou na nádorové buňky. Komplikací úspěšné protinádorové léčby je vznik mnohočetné lékové rezistence (MDR), která může být mimo jiné způsobena zvýšenou expresí efluxních transportérů. ATP binding cassette (ABC) transportéry představují širokou rodinu transmembránových proteinů, které využívají energii ve formě ATP k transportu látek přes membránu. S MDR jsou spojeny především tři hlavní transportéry: P-glykoprotein (ABCB1), multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1) a breast cancer resistance protein (ABCG2). Inhibicí transportérů se zvýší akumulace chemoterapeutických substrátů uvnitř buněk. V této práci jsme zkoumali interakci šesti syntetických nízkomolekulárních látek (alisertib, ensartinib, entrectinib, talazoparib, tepotinib, vistusertib) s ABC transportéry...
|
|
|
The assessment of inhibitory effects of selected targeted anticancer drugs on the activity of ABC drug efflux transporters
Jurčáková, Júlia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Šorf, Aleš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Júlia Jurčáková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman PhD. Názov diplomovej práce: Stanovenie inhibičného vplyvu vybraných cielených protinádorových liečiv na aktivitu ABC liekových efluxných transportérov. Rakovina pľúc patrí medzi najčastejšiu príčinu smrti v rámci onkologických chorôb. Nemalobunečný karcinóm pľúc (NSCLC) predstavuje asi 85% všetkého karcinómu pľúc a jeho hlavné podtypy zahŕňajú adenokarcinóm a spinocelulárny karcinóm. V liečbe sa okrem chirurgie, rádioterapie a chemoterapie najnovšie uplatňuje použitie cielených nízkomolekulárnych látok, ktoré s vyššou špecifitou cielia na nádorové bunky. Medzi dva hlavné dôvody úmrtia pacientov s rakovinou patrí tvorba metastáz a vznik mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tá môže byť mimo iné spôsobená nadmernou expresiou efluxných transportérov. ATP-binding cassette (ABC) transportéry predstavujú skupiny transmembránových púmp, ktoré využívajú energiu vo forme ATP na prenos širokej škály substrátov. S MDR sú spojené najmä P-glykoproteín (ABCB1), breast cancer-resistance protein (ABCG2) a multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1). Inhibíciou týchto transportérov sa zvyšuje množstvo cytostatického substrátu vo vnútri bunky a je možné tak...
|
|
|
The assessment of inhibitory effects of selected targeted anticancer drugs on the activity of ABC drug efflux transporters
Jurčáková, Júlia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Šorf, Aleš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Júlia Jurčáková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman PhD. Názov diplomovej práce: Stanovenie inhibičného vplyvu vybraných cielených protinádorových liečiv na aktivitu ABC liekových efluxných transportérov. Rakovina pľúc patrí medzi najčastejšiu príčinu smrti v rámci onkologických chorôb. Nemalobunečný karcinóm pľúc (NSCLC) predstavuje asi 85% všetkého karcinómu pľúc a jeho hlavné podtypy zahŕňajú adenokarcinóm a spinocelulárny karcinóm. V liečbe sa okrem chirurgie, rádioterapie a chemoterapie najnovšie uplatňuje použitie cielených nízkomolekulárnych látok, ktoré s vyššou špecifitou cielia na nádorové bunky. Medzi dva hlavné dôvody úmrtia pacientov s rakovinou patrí tvorba metastáz a vznik mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tá môže byť mimo iné spôsobená nadmernou expresiou efluxných transportérov. ATP-binding cassette (ABC) transportéry predstavujú skupiny transmembránových púmp, ktoré využívajú energiu vo forme ATP na prenos širokej škály substrátov. S MDR sú spojené najmä P-glykoproteín (ABCB1), breast cancer-resistance protein (ABCG2) a multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1). Inhibíciou týchto transportérov sa zvyšuje množstvo cytostatického substrátu vo vnútri bunky a je možné tak...
|
|
|
Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů
Burianová, Gabriela ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Gabriela Burianová Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů Nádorová onemocnění patří k druhým nejčastějším příčinám úmrtí. Léčba je často kombinací klasické chemoterapie, radioterapie a chirurgické léčby. Novější možností je použití tzv. cílené protinádorové léčby, která se zaměřuje s větší specifitou na nádorové buňky. Komplikací úspěšné protinádorové léčby je vznik mnohočetné lékové rezistence (MDR), která může být mimo jiné způsobena zvýšenou expresí efluxních transportérů. ATP binding cassette (ABC) transportéry představují širokou rodinu transmembránových proteinů, které využívají energii ve formě ATP k transportu látek přes membránu. S MDR jsou spojeny především tři hlavní transportéry: P-glykoprotein (ABCB1), multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1) a breast cancer resistance protein (ABCG2). Inhibicí transportérů se zvýší akumulace chemoterapeutických substrátů uvnitř buněk. V této práci jsme zkoumali interakci šesti syntetických nízkomolekulárních látek (alisertib, ensartinib, entrectinib, talazoparib, tepotinib, vistusertib) s ABC transportéry...
|
|
|
Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů
Burianová, Gabriela ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Gabriela Burianová Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů Nádorová onemocnění patří k druhým nejčastějším příčinám úmrtí. Léčba je často kombinací klasické chemoterapie, radioterapie a chirurgické léčby. Novější možností je použití tzv. cílené protinádorové léčby, která se zaměřuje s větší specifitou na nádorové buňky. Komplikací úspěšné protinádorové léčby je vznik mnohočetné lékové rezistence (MDR), která může být mimo jiné způsobena zvýšenou expresí efluxních transportérů. ATP binding cassette (ABC) transportéry představují širokou rodinu transmembránových proteinů, které využívají energii ve formě ATP k transportu látek přes membránu. S MDR jsou spojeny především tři hlavní transportéry: P-glykoprotein (ABCB1), multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1) a breast cancer resistance protein (ABCG2). Inhibicí transportérů se zvýší akumulace chemoterapeutických substrátů uvnitř buněk. V této práci jsme zkoumali interakci šesti syntetických nízkomolekulárních látek (alisertib, ensartinib, entrectinib, talazoparib, tepotinib, vistusertib) s ABC transportéry...
|
|
|
Study on interactions of PARP inhibitors with ABC drug efflux transporters
Dziaková, Lucia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Lucia Dziaková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium interakcií PARP inhibítorov s ABC liekovými efluxnými transportérmi. ABC efluxné transportéry sú integrálne membránové proteíny, ktoré využitím energie získanej z ATP prenášajú nespočetné množstvo telu vlastných látok von z buniek, no pozornosť je však upriamovaná hlavne na to, že prenášajú xenobiotika. Ich nadmerná expresia v nádorovom tkanive prispieva k mnohopočetnej liekovej rezistencii (MDR), ktorá vo väčšine prípadov vedie k zlyhaniu terapie. Inhibítory poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARPi) predstavujú sľubný terapeutický prístup v liečbe nádorových ochorení, ktoré vykazujú defekty v homológnej rekombinácii (HR). Táto práca sa zameriava na štyri vybrané PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib, veliparib) a ich interakčný potenciál voči ABC liekovým efluxným transportérom (ABCB1, ABCC1, ABCG2). Pre účely našej práce sme pracovali s MDCKII bunkami (parentné, transdukované skúmanými transportérmi) a využívali princíp akumulačných štúdií, ktoré sú založené na meraní intenzity fluorescencie špecifických modelových substrátov (hoechst33342, calcein AM, daunorubicín, mitoxantrón). Ako pozitívnu kontrolu sme využívali...
|
|
|
Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů
Burianová, Gabriela ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Gabriela Burianová Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Flow-cytometrická analýza inhibičního vlivu nových cílených léčiv na aktivitu ABC lékových efluxních transportérů Nádorová onemocnění patří k druhým nejčastějším příčinám úmrtí. Léčba je často kombinací klasické chemoterapie, radioterapie a chirurgické léčby. Novější možností je použití tzv. cílené protinádorové léčby, která se zaměřuje s větší specifitou na nádorové buňky. Komplikací úspěšné protinádorové léčby je vznik mnohočetné lékové rezistence (MDR), která může být mimo jiné způsobena zvýšenou expresí efluxních transportérů. ATP binding cassette (ABC) transportéry představují širokou rodinu transmembránových proteinů, které využívají energii ve formě ATP k transportu látek přes membránu. S MDR jsou spojeny především tři hlavní transportéry: P-glykoprotein (ABCB1), multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1) a breast cancer resistance protein (ABCG2). Inhibicí transportérů se zvýší akumulace chemoterapeutických substrátů uvnitř buněk. V této práci jsme zkoumali interakci šesti syntetických nízkomolekulárních látek (alisertib, ensartinib, entrectinib, talazoparib, tepotinib, vistusertib) s ABC transportéry...
|
|
|
Study on impact of selected tyrosine kinase inhibitors on multidrug resistance mediated by ABC drug efflux transporters
Sýkorová, Martina ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Martina Sýkorová Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi Tyrozínkinázy sú enzýmy dôležité pri bunkovej proliferácii, karcinogenéze, apoptóze a diferenciácii buniek. Deregulácia týchto enzýmov môže mať za následok premenu normálnej bunky na nádorovú. Blokovanie ich funkcie inhibítormi tyrozínkináz (TKi) sa považuje za sľubnú liečbu rôznych typov nádorov. ABC transportéry tvoria rodinu transmembránových proteínov schopných transportovať širokú škálu substrátov cez biologické membrány pomocou na ATP závislých liekových efluxných púmp. Ovplyvňujú farmakokinetiku liekov, na druhej strane ale zapríčiňujú zlyhanie terapie kvôli ich nadmernej expresii v nádorových bunkách. V našom predchádzajúcom výskume sme hodnotili inhibičné schopnosti dvoch vybraných TKi (alektinib, brivanib) v bunkových líniách MDCKII (parentných a transdukovaných ľudskými ABCB1, ABCC1 a ABCG2 transportérmi). Alektinib výrazne inhiboval transportéry ABCB1 a ABCG2, ale nie ABCC1. Brivanib preukázal inhibíciu všetkých troch študovaných transportérov. Na základe týchto výsledkov...
|
host ::
RSS.